患者：男性，41岁，因尿液变色33年，腰部疼痛7年，双腿麻木4年于2002年8月入院。患者从8岁时曾发现尿到雪地上呈浓茶色，一旦粘在内裤上数小时后可留下褐色污迹，难以洗去，多次查尿常规未发现异常。1995年开始出现腰部钝痛，伴明显晨僵感，活动半小时左右症状可缓解，症状进行性加重，并逐渐出现弯腰受限，身高变矮（7年内矮3～5cm），否认夜间痛醒。应用非甾类抗炎药物治疗，腰痛症状有所减轻。1998年先后出现左和右下肢麻木，以长时间活动后或晨起时明显。体格检查：面部有少量褐色斑，脊柱平直，无压痛，弯腰受限，Schober试验2cm，腰旁的季肋区有明显压痛，髋骨、骨盆和下肢骨有轻度压痛，双侧直腿抬高试验和加强试验阳性，双侧“4”字试验阴性，下肢膝跟腱反射减弱。辅助检查：新鲜尿颜色为正常浅黄色，静置约3～5小时后尿色逐渐变浅褐色，新鲜尿20ml加入10%氢氧化钠10滴后颜色迅速变成黑褐色。血、尿常规及尿潜血试验均正常；HLA-B27阴性。血沉、C-反应蛋白及抗核抗体均正常或阴性。X线片：胸₁₀至骶₁椎间隙普遍变窄，椎间盘中可见层状密度增高影，椎体上下边缘模糊，密度增高；双侧骶髂关节轻度硬化，无明显炎性或破坏性改变。脊柱MRI：可见棘间韧带钙化，呈桥状，椎体边缘毛糙，可见多个腰间盘膨出，腰_3-5和腰₅骶₁椎间盘有“真空”现象。骨密度扫描：L_4-5平均骨密度增高。

2．讨论

褐黄病是最早由Virchow于1866年通过尸检所见而报道和命名的。本病为罕见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率仅为1/100万,从1994年迄今全国仅有7例报道。因机体缺乏尿黑酸氧化酶(homogentisic acidoxidase)，使苯丙氨酸和酪氨酸的中间代谢产物尿黑酸不能被进一步氧化分解，沉积于各种结缔组织（特别是软骨），使之颜色变暗，故称褐黄病。另一方面尿黑酸随尿液排出，在尿液中经碱化、氧化，使尿色变黑，所以又称黑酸尿(Alkaptouria)症。目前，由于发现苯二酚、抗疟药、苯酚、汞和苦味酸等能引起类似于褐黄病的褐色色素沉着，且组织学上也与褐黄病相类似,故把这种因药物引起的疾病称为外源性褐黄病，而把与遗传有关的称为内源性(遗传性)。

外源性褐黄病主要发生于黑种人，尤以南非发生率高，无全身受累征象，与遗传无关。而内源性褐黄病经近年的研究发现，它可能是因尿黑酸1,2－加双氧酶基因（homogentisate 1,2-dioxygenase gene）突变(2个纯合子L25P和M368V的错义突变)所致。尿黑酸沉积引起结缔组织变性的机制尚不清楚。体外实验证明，尿黑酸能直接抑制软骨细胞生长，并随浓度的增高而增强，但对体内软骨的作用尚不清楚。推测其可能的机制是尿黑酸在局部沉积，氧化为苯醌醋酸，抑制赖氨酸羟化酶，使胶原纤维的交联减少，导致纤维易于因受压和撕裂而受伤，进而结缔组织受损、软骨糜烂和进行性退行性改变。

内源性褐黄病以男性多见，且较重，男女比例为2：1。其首发表现为尿色改变，尿液暴露于空气后变暗，因无其他症状，往往在出现关节或脊柱症状时得以确诊。年轻时患者的肾脏分泌功能强大，能清除多数的尿黑酸，而随年龄的增长，肾分泌功能逐渐下降，血浆尿黑酸水平逐渐升高，加速了尿黑酸的积聚，所以从尿液颜色的改变到出现关节或脊柱症状需历经数十年。主要受累的部位是脊柱和大关节（最常为膝关节，其次为髋和肩关节），表现为受累部位的疼痛和僵硬甚至出现残疾。脊柱受累主要累及胸腰椎，这不同于以腰骶部受累为主的退行性骨关节疾病，且骨赘形成不及后者明显。有明显的椎间盘变窄而不同于弥漫性特发性骨质增生症。患者因出现关节或脊柱症状而就诊时的X线表现往往较严重，并与当时的临床表现及患者年龄不成比例，表现为关节间隙的丧失，明显的硬化、小囊性变、关节周围的钙化和轻微的骨赘增生，累及椎体表现为广泛的椎间盘变性突出、间隙变窄、伴有致密性钙化和空泡化，其中进行性钙化和空泡化是本病最有特征性的表现。椎间隙的变窄可使患者明显变矮，广泛的椎间盘突出可引起患者下肢麻木和直腿抬高试验阳性等。另外，患者还可出现面部、耳廓、巩膜和鼻软骨的褐色色素沉着、主动脉瓣钙化、狭窄和肾结石等关节外表现。本病的诊断应牢牢抓住皮肤褐黄变、尿液变色及以上特征的关节或脊柱改变。

尤其需要与内源性褐黄病鉴别的疾病是强直性脊柱炎，它所表现的进行性腰部钝痛、晨僵、明显的脊柱活动受限及非甾体类抗炎药物治疗有效等特点与炎性下腰痛相类似，本文介绍的这例患者在外院便长期误诊为强直性脊柱炎，但可从无眼炎、非对称性外周关节炎和肌腱端炎，也无脊柱关节病家族史，HLA-B27呈阴性。最重要的是，尿液的变色，加上影像学无骶髂关节炎，而以广泛椎间隙病变为主等情况来鉴别。另外，还应与能引起椎间盘变性和椎间隙变窄的疾病如脊柱骨骺发育不全、假性痛风、感染性椎间盘病变（如化脓性脊柱炎、布氏杆菌病和脊柱结核）等相鉴别。脊柱骨骺发育不全发生于少年男性，以胸椎受累为主而出现圆背畸形，患者往往有短肢体和短躯干，影像学上有脊柱楔形变和Schmorl结节等。假性痛风则以老年人多见，有关节发作性急性红肿热痛，X线片有大关节的软骨钙化，滑液可检查到焦磷酸钙结晶等，鉴别并不困难。

对内源性褐黄的治疗，首先应在饮食上控制苯丙胺酸和酪氨酸摄入，有关节症状可进行对症处理，大剂量维生素C可降低尿黑酸对软骨细胞生长的抑制作用和防止形态改变，防止褐色素沉积，但远期疗效不明显。关节病变严重者可进行关节成形术或修复术。另外，目前正在寻找一种合适的还原剂来保护赖氨酸羟化酶，使患者得到预防性治疗。本病的预后尚可，存活期可以很长，死因多为心血管疾病和尿毒症，而关节或脊柱受累可致残疾。