边缘区淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2025年版）

边缘区淋巴瘤（MZL）是一类起源于淋巴滤泡组织边缘区B细胞的惰性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的5％～15％。MZL兼具起病隐匿、临床表型多样、诊断疑难以及治疗选择多样的特点，诊断常需要依赖多种手段综合判断，是淋巴瘤诊治中较为困难的亚型。近年来，随着淋巴瘤整体研究的快速进展，国内外对MZL的发病机制、预后分层及治疗策略的认识不断加深。为进一步规范我国MZL的诊断和治疗，提高国内MZL的临床管理水平，中国抗癌协会血液肿瘤专委会、中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会、中国惰性淋巴瘤协作组组织全国相关领域专家围绕MZL的诊断与治疗策略进行讨论，在广泛达成共识的基础上，最终形成本指南，以期为我国医务工作者在MZL的临床诊疗中提供切实可行的参考。

一、概述

依据2022年更新的第五版世界卫生组织（WHO）分类和临床咨询委员会建立的国际共识分类（ICC），MZL包括5种亚类：黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤或EMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、原发皮肤边缘区淋巴瘤（PCMZL）和儿童淋巴结边缘区淋巴瘤（PNMZL），其中以EMZL（70％）、NMZL（20％）和SMZL（10％）常见。边缘区起源的克隆性B淋巴细胞增多（CBL-MZ）是一种可能先于MZL发生的癌前状态。

二、诊断与分型

MZL需要结合形态学、组织病理学、免疫表型、分子遗传学、病原学和发病部位等进行综合诊断。

（一）细胞形态学特点小至中等大小淋巴细胞，核染色质致密，胞质较丰富，胞体偏大的中心母细胞和免疫母细胞散在可见，但一般不成片出现，伴有浆样分化的细胞在EMZL和NMZL等亚型中均多见。SMZL细胞形态上可见细胞两极绒毛状突起，与毛细胞白血病不同的是后者通常超过2/3的细胞周边出现绒毛状突起。

（二）组织形态学特点1.淋巴结：肿瘤细胞围绕滤泡增生，滤泡间区增宽，挤压滤泡（滤泡植入），但仍可检测到残存的滤泡树突细胞网，这是MZL区别于其他淋巴瘤的重要特征。2.骨髓：对于SMZL，骨髓侵犯程度和模式多样，可呈小梁间结节样和窦内浸润，后者对于SMZL具有一定特征性。3.脾：对于SMZL，肿瘤细胞同时侵犯脾白髓和红髓，以白髓为主，典型的呈双相性改变，中间为残留的生发中心和套区（深蓝色），周围为胞质丰富、淡染的肿瘤细胞，红髓可见小的肿瘤细胞结节形成，同时侵犯髓窦和髓索。

（三）免疫表型特点MZL表达全B细胞标志物，如CD19、CD20、PAX5和CD22；通常不表达CD5、CD103；不表达Cyclin D1、SOX11、LEF1和Annexin A1；极少表达生发中心标志物（CD10、BCL6、HGAL和LMO2）。MZL没有特异性免疫标志物，近年来研究显示IRTA1和MNDA是NMZL相对特异的标志物，一般不表达于滤泡性淋巴瘤（FL），可协助MZL与反应性增生以及其他淋巴瘤亚型的鉴别。

（四）遗传学特点3号和18号染色体三体在所有类型MZL中均较常见，不同MZL类型发生的其他遗传学异常略有不同。

（五）病原学特点慢性病原菌感染和自身免疫性疾病常与MZL相关，如幽门螺杆菌（Hp）感染和胃MALT淋巴瘤相关，鹦鹉热衣原体感染和眼附属器MALT淋巴瘤相关，丙型肝炎病毒（HCV）感染和SMZL相关等。基于以上特点，仍有少部分MZL难以诊断，特别是与淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、不典型慢性淋巴细胞白血病（CLL）等鉴别，充分的生物学标志物是与其他淋巴瘤亚型鉴别的重要依据，可参照《惰性B细胞淋巴瘤诊断与鉴别诊断中国专家共识（2025年版）》。

三、分期与预后

（一）分期MZL根据Lugano改良版Ann Arbor系统进行分期，胃肠道MALT淋巴瘤有专门的分期系统。对于所有类型MZL推荐行颈、胸、腹和盆腔增强CT检查，由于MZL侵犯部位的特殊性，不同部位采取的最优评价方法有所不同。既往研究认为MZL对18F-FDG敏感性较FL低，PET-CT仅在考虑转化时进行，但随着PET-CT技术的整体提高，新数据证实大多数MZL为18F FDG显影，即将修订的Lugano分类推荐PET-CT作为分期检查手段，因此建议有条件的单位或患者考虑进行PET-CT检查。

（二）预后对于MALT淋巴瘤，目前常用的预后体系为MALT-IPI。对于SMZL，目前有2个主要的分期系统，分别为意大利淋巴瘤协作组（IIL）积分和简化的HPLL系统，中国医学科学院血液病医院曾对这2种分期进行检验，发现其并不完全适用于我国SMZL患者，而包括复杂核型（存在3个或3个以上的克隆性染色体数目或结构异常）、LDH水平升高和乙型肝炎病毒（HBV）感染为独立不良预后影响因素的预后系统能更好地区分患者预后。一项前瞻性研究评估了流式细胞术微小残留病（MRD）检测在SMZL中的预后价值，研究证明伴有骨髓侵犯的SMZL患者在接受以抗CD20单抗为基础的治疗后，骨髓MRD的不可检测状态（MRD＜0.01％）是独立的有利预后因素。对于NMZL，FL的FLIPI评分也具有一定指导价值。近期研究提出一项涵盖所有MZL的MZL-IPI预后模型，该评分系统基于5个临床因素：LDH升高且大于正常上限值、淋巴细胞绝对计数＜1×10⁹/L、HGB＜120 g/L、PLT＜100×10⁹/L以及NMZL或播散型MZL。根据危险因素数量，患者被分为低危（0个因素）、中危（1～2个因素）和高危（3～5个因素）三组，对应的5年无进展生存（PFS）率分别为85％、66％和37％。该模型不仅可以预测PFS，也具有预测总生存（OS）的能力，值得进一步推广。与其他淋巴瘤亚型一样，疾病早期进展也与较差的预后相关。在Mayo队列中，诊断后前12个月内实现无事件生存（EFS）的患者，其OS期与年龄匹配的正常人群相近，而在12或24个月内发生复发或进展的患者则表现出显著较差的OS。此外，还有其他研究表明诊断时检测到伴有M蛋白以及高Ki-67表达（>20％）与组织学转化风险升高相关，并显著影响PFS。

四、治疗前评估

（一）必需检查项目1.病史和体格检查：特别是自身免疫性疾病史和感染病史，着重注意淋巴结肿大，眼、耳、鼻咽、肝、脾等部位与脏器相关症状和体征。2.血液检查（1）血常规和分类；（2）外周血流式细胞术免疫分型（EMZL可不做）；（3）血生化、LDH和β2微球蛋白；（4）免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳和免疫固定电泳；（5）HBV、HCV、人类免疫缺陷病毒（HIV）等感染标志物。3.影像学检查：颈、胸、腹和盆腔增强CT。4.组织活检（1）建议淋巴结切除活检，结外组织建议内镜下活检，不推荐行针吸活检。（2）骨穿活检：NMZL和SMZL必须做，EMZL推荐做，特别是非胃的MALT淋巴瘤。（3）免疫组织化学染色：至少包括CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、κ/λ、CD21或CD23、Cyclin D1、BCL6。5.病原学检查：对于MALT淋巴瘤，建议均进行Hp检查，特别是胃MALT淋巴瘤。

（二）可选择的检查项目1.血液检查：风湿和自身免疫相关检查；溶血相关检查：Coombs试验、冷凝集素试验。2.尿液检查：尿M蛋白。3.影像学检查：PET-CT：明确分期、怀疑转化或早期病变考虑进行局部放疗时需考虑进行PET-CT；特殊部位需要考虑MRI或超声检查。心脏彩超（特别是使用蒽环类或蒽醌类药物时），心电图［特别是使用布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂时］。4.遗传学检查：染色体核型（有骨髓侵犯时）、荧光原位杂交和基因突变。5.有条件单位可行超声内镜检查胃肠道部位，并指导内镜下活检。6.其他症状体征相关检查，如伴有神经系统表现的患者进行肌电图检查。

五、治疗证据水平等级参照欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南进行，证据水平分Ⅰ～Ⅴ级，推荐等级分A～E级。

（一）治疗原则MZL包括的亚型众多，涉及多种脏器，每个亚型都有一些特殊的治疗方式和策略。眼附属器MALT淋巴瘤可参考《眼附属器黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤诊治中国专家共识（2023版）》］。但MZL也有一些共同的治疗原则：①对于有明确病原学感染，首先考虑抗病原微生物治疗，如抗Hp治疗。②对于早期局限性患者，可考虑以下3种治疗方式：手术切除：仅对于部分需要确诊的患者，肿瘤组织整体切除既是诊断方法，也是一种治疗方式，但手术整体不作为常规治疗手段。局部放疗：放疗需要平衡疗效和不良反应两个方面。免疫治疗：通常选用利妥昔单抗单药治疗。③晚期患者需要具备治疗指征后再予以治疗。

（二）抗病原微生物治疗对于明确相关病原学感染的患者，除疾病进展快等情况外，应先进行抗病原微生物治疗。1.抗Hp治疗：对于所有的胃MALT淋巴瘤都可以进行抗Hp治疗【ⅡA】，Hp阴性或伴有（t 11;18）易位的胃MALT淋巴瘤疗效可能较差，若抗Hp治疗3～6个月后评估疗效不佳，应进行局部放疗或利妥昔单抗单药治疗。对于眼附属器MALT淋巴瘤，若Hp阳性，抗Hp治疗有效率可达65％，可以尝试【ⅣB】。对于Hp阳性的其他非胃MALT淋巴瘤，抗Hp治疗存在争议，但仍可以尝试。抗Hp治疗方案采取当地推荐的方案进行，一般为三联用药：接受质子泵抑制剂（PPI）治疗4周，并联合2种抗生素，如克拉霉素联合阿莫西林或甲硝唑10～14 d。2.抗鹦鹉热衣原体治疗：对于鹦鹉热衣原体阳性的眼附属器MALT淋巴瘤，推荐进行多西环素治疗3周【ⅣB】。3.抗伯氏疏螺旋体治疗：伯氏疏螺旋体主要发生在PCMZL，个别报道头孢曲松钠治疗有效率为40％【ⅤC】。4.抗HCV治疗：抗HCV治疗HCV阳性的SMZL疗效确切【ⅣB】，以α干扰素（IFN-α）为基础的治疗可实现持续病毒学应答。抗病毒药（雷迪帕韦/索非布韦/利巴韦林/维帕他韦）也可有效清除HCV［32-34］。由于抗HCV起效较慢（3～6个月），不建议将其作为需快速控制疾病患者的首选方案。

（三）早期局限型患者1.放疗：Ⅰ～Ⅱ期MZL患者，局部病灶受累部位放疗（ISRT）24～30 Gy【Ⅱ～Ⅳ期，A～B】，具体剂量依据不同部位调整。ISRT 24 Gy是首选方案，可使90％或以上的患者实现长期缓解。对于不能耐受标准剂量放疗者，低剂量：4 Gy分2次放疗可使83％患者达到完全缓解（CR）；或12 Gy分4次放疗，CR率达95％，为EMZL可选方案【ⅢB】［35-36］。是否适合放疗需要考虑不良反应，胃、皮肤、眼附属器部位可考虑放疗，腮腺、甲状腺、肺部病变放疗非首选，小肠、肾和乳腺需要慎重放疗。2.手术：根治性手术不作为常规治疗手段。但部分患者是通过手术切除而诊断MZL，若无其他病灶，且切缘阴性，可观察随诊，若切缘阳性，可考虑辅助局部放疗或利妥昔单抗单药治疗。3.利妥昔单抗单药治疗【ⅢB】：一般为375 mg/m2，每周1次，连用4周，不作维持治疗。利妥昔单抗单药治疗尤其适用于病原微生物阴性或抗病毒治疗失败，且不适合接受放疗的MZL患者，对于早期但高肿瘤负荷的患者可考虑联合细胞毒性药物治疗。

（四）晚期患者治疗1.治疗指征：晚期MZL患者由于其不可治愈性，需具有治疗指征才能进行治疗。不同MZL治疗指征略有差别，评估主要依据如下原则：受累器官功能异常；症状性脾大或淋巴结肿大或结外肿物；淋巴瘤相关的系统性B症状（发热、盗汗、体重减轻）；淋巴瘤相关的血细胞减少（HGB＜100 g/L、PLT＜80×109/L、ANC＜1.0×109/L）；巨大肿块；疾病持续进展；参加合适的临床试验或具有强烈治疗意愿。NMZL的治疗指征参照FL进行［38］。2.治疗方案选择：对于有治疗指征的初治MZL，首选利妥昔单抗为基础的联合化疗方案，联合方案选择可考虑BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案、R-CVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）方案、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗、R2（来那度胺+利妥昔单抗）或R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案。各个方案缺乏直接比较。Stil2003［39］和BRIGHT［40］研究表明，BR方案略优于R-CHOP/CVP方案【ⅡA】。R-CHOP方案治疗EMZL和SMZL数据较少。利妥昔单抗维持治疗在MZL中存在争议。

（五）复发难治患者治疗1.局部复发：前期经抗病原微生物治疗后复发的患者，考虑局部放疗，具有放疗禁忌证的患者，考虑利妥昔单抗治疗。放疗后局部复发的患者，考虑利妥昔单抗单药治疗。2.系统复发：建议行抗CD20单抗联合化疗，联合方案可选与之前非交叉方案。对于免疫化疗联合治疗后24个月内复发（POD24）的患者，建议考虑新药治疗，并考虑行自体造血干细胞移植巩固。异基因造血干细胞移植相关资料较少，仅限于部分难治患者。3.新药治疗（1）BTK抑制剂：目前伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼均可作为含利妥昔单抗二线治疗后复发难治MZL患者的治疗选择【ⅢB】。奥布替尼是我国唯一获批MZL适应证的BTK抑制剂。（2）磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂：目前因PI3K抑制剂的不良反应，美国食品药品监督管理局已经撤销了此类药品的适应证。我国自主研发的PI3K抑制剂林普利塞在Ⅰ期临床试验中治疗复发难治MZL患者获得较好疗效，且相关不良反应较国外报道少，值得未来在MZL中尝试。（3）新型抗CD20单抗：奥妥珠单抗（人源化抗CD20单抗）较利妥昔单抗联合化疗（苯达莫司汀、CVP或CHOP方案）在MZL中的疗效并无显著优势【ⅡB】。（4）细胞治疗：在接受利妥昔单抗联合化疗二线治疗后复发难治的MZL患者中，可考虑靶向CD19的CAR-T细胞治疗【ⅢB】。（5）其他新疗法：目前在复发难治或初治MZL中进行的Ⅱ～Ⅲ期临床研究包括：BTK抑制剂联合利妥昔单抗、BCL2抑制剂+利妥昔单抗、mosunetu‐zumab+来那度胺、BTK抑制剂+R2、新型的PI3K抑制剂、靶向CD19的抗体偶联药物（loncastuximab）和靶向CD19的CAR-T细胞治疗，以及抗CD3×CD20双抗等，值得期待。

六、组织学转化

MZL具有向侵袭性淋巴瘤转化的风险，发生率为4％～8％，其中SMZL（15.7％）和NMZL（17.8％）发生率较其他亚型更高。临床工作中，复发的MZL均需要考虑转化可能，有研究显示初始治疗未达CR、LDH水平升高（＞正常值2倍）、4处或以上淋巴结病灶、多处黏膜组织病灶和表达CD5为发生转化的高危因素。在SMZL中的研究显示复杂核型、TP53异常、TNAIFP3突变、CDKN2A/B缺失、6p获得是发生转化的高危因素。是否发生转化需要组织病理证实，在PET-CT高代谢部位进行活检阳性率高。MZL转化后病理类型绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），多数为非生发中心亚型，部分患者可出现TdT表达，但不能仅凭此诊断为淋巴母细胞淋巴瘤。转化后的治疗同DLBCL，治疗后发生转化患者预后较差，而未治疗发生转化患者整体预后与初治DLBCL类似。EMZLⅠ/Ⅱ期（Lugano改良的分期标准）发生转化的患者预后相对较好，Ⅲ/Ⅳ期发生转化患者预后较差。

七、特殊亚型

PNMZL：是一类高发于青少年的NMZL，中位发病年龄为16岁，男性为主，绝大多数局限于头颈部，一般不伴有免疫缺陷和EB病毒感染。治疗上以观察随诊为主，需要治疗者可选局部手术切除、局部放疗、免疫治疗或系统化疗，通常获得治愈。PCMZL：占原发皮肤B细胞淋巴瘤30％～40％，好发于50～60岁的男性，常见四肢和躯干皮肤，皮肤外侵犯罕见。其发病可能与刺身颜料、疫苗接种慢性刺激有关，在欧洲与伯氏疏螺旋体感染相关。需要排除其他系统性淋巴瘤侵犯皮肤。局限病灶以局部治疗为主，如手术切除、小剂量放疗（4 Gy）、局部抹剂氯倍他索、氮芥、咪喹莫特乳膏或局部冷冻疗法，二线治疗考虑利妥昔单抗单药或IFN-α，通常预后良好。CBL-MZ：近年来研究发现有一类免疫表型与MZL类似，但仅侵犯外周血和骨髓，而无其他组织器官侵犯的亚型，被定义为CBL-MZ，类似于单克隆性B淋巴细胞增多症（MBL），但没有单克隆淋巴细胞绝对计数的限制，患者一般无淋巴瘤相关症状，仅15％～20％的患者最终发展为临床显著的淋巴瘤，一般为SMZL。

八、疗效评价

MZL的疗效评价总体上遵循2014年Lugano淋巴瘤评价标准，但需要依据不同部位进行适当调整，对于特殊部位，需要参考特定标准，如胃、皮肤、球结膜、脾［56］。其中胃MALT淋巴瘤参照GELA分级标准，SMZL具有自己的独立疗效评价标准。MZL疗效评价方式应采取与疾病诊断时相同的检测方式，主要的影像学方法为增强CT和MRI，如诊断时采用PET-CT，也可通过前后PET-CT进行评估。对于SMZL，由于其广泛的骨髓受累，治疗后骨髓能达到流式细胞术MRD阴性（＜0.01％）的部分缓解患者，其生存与达CR患者一致。因此，建议有条件的单位定期进行骨髓流式细胞术MRD监测，以优化患者的疗效评估。

九、随访治疗

结束后前2年每3个月随访1次，随后3年每6个月随访1次，以后每年随访1次。随访内容包括病史、体格检查、血常规和生化，以及特殊部位的检查，如眼部检查、胃肠镜检查。影像学检查可依据患者具体情况决定，如前期有淋巴结或脏器肿大，可每3～6个月进行1次影像学复查。