2026年3月4日，北京大学未来技术学院、北京大学-清华大学生命科学联合中心何爱彬团队，联合北京大学第三医院血液内科景红梅团队、中国人民解放军总医院血液病医学部窦立萍团队和上海交通大学医学院基础医学院郑俊克团队在国际权威期刊Nature（《自然》）上，在线发表了题为“Cell-free chromatin state tracing reveals disease origin and therapy responses”（游离DNA染色质状态检测技术揭示疾病起源与治疗应答）的文章。
该研究开发了一项名为cf-EpiTracing（cell-free EpiTracing）的创新液体活检技术平台，通过检测血浆中游离染色质的多组蛋白修饰信息，结合机器学习算法，实现了对疾病受累组织和细胞类型的高灵敏度无创识别，在淋巴瘤诊治的临床应用中展现出巨大潜力。
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淋巴瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，其中B细胞淋巴瘤占比超过85%。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）是最主要的亚型，不同亚型在治疗策略和预后上存在显著差异。然而，目前淋巴瘤的精确分型和预后评估仍高度依赖有创组织活检和传统临床指标，亟需更加便捷、精准的无创检测手段。
为此，研究团队开发cf-EpiTracing技术，其核心创新在于突破了传统液体活检主要依赖DNA突变或甲基化信息的局限，聚焦血浆游离核小体上的组蛋白修饰可反映其起源组织器官的原理。研究团队发现，仅需不到100微升血浆，通过自动化高通量检测少至三种关键组蛋白修饰（H3K9ac、H3K27ac和H3K4me3），结合多变量隐马尔可夫模型，即可构建18种整合染色质状态（ICS），从而无偏倚地识别疾病来源的组织和细胞类型。与既往基于转录组的方法不同，cf-EpiTracing直接解读染色质的整合表观遗传状态，溯源病变器官与细胞，信息维度更丰富，检测灵敏度更高。该研究实现三大临床突破：
一、无创实现淋巴瘤精准分型
在淋巴瘤的临床应用中，cf-EpiTracing展现了令人瞩目的分型能力。研究团队发现，不同亚型的B细胞淋巴瘤具有特异性的ICS表观遗传特征谱，依托细胞类型特异的染色质状态特征，该技术通过血浆检测，可对不同细胞起源的淋巴瘤亚型进行有效区分，并能通过纵向动态监测，捕捉疾病从低侵袭性亚型（FL，预后良好）向高侵袭性亚型（DLBCL，预后不良）转化过程中连续的表观遗传动态改变。此外，联合利用cfDNA染色质层面的表观遗传信号，还可显著提升外周血中套细胞淋巴瘤特征性染色体易位t（11;14） 的检出效能。
cf-EpiTracing检测技术可于外周血发现套细胞淋巴瘤染色体易位
值得关注的是，cf-EpiTracing能够对DLBCL进行细胞起源（COO）亚型分类，准确区分生发中心B细胞型（GCB）和活化B细胞型（ABC）。此外，该技术还能识别FL的不同病理分级，为临床医生提供一种无创、便捷的分子分型工具，有望减少对反复有创活检的依赖。
cf-EpiTracing检测技术可对不同细胞起源的淋巴瘤亚型进行有效区分
二、预后预测优于传统临床指标
研究揭示，cf-EpiTracing定义的表观遗传特征在预后预测方面表现卓越。在DLBCL患者中，基于ICS的表观遗传标志物能够有效预测患者的治疗反应和生存结局，其预测效能显著优于目前临床常用的修订版国际预后指数（R-IPI）。这一发现在研究队列和大规模公共数据集中获得一致结果，充分证明该方法的稳健性和临床转化潜力。
在MCL患者中，研究团队识别出18个与高复发风险显著相关的ICS标志物，其预测复发事件的能力明显优于β2-微球蛋白、LDH水平和年龄等传统临床指标，为MCL患者的风险分层和个体化治疗决策提供了新的分子依据。
三、捕捉疾病早期转化与衰老相关风险
研究发现，cf-EpiTracing能够在临床诊断之前检测到早期阶段的表观遗传异常改变。团队系统追踪了FL向DLBCL恶性转化过程中的表观遗传动态变化，揭示了转化过程中关键的分子事件，不仅有助于指导特定的治疗选择，更为探索淋巴瘤转化的深层机制提供了新的研究工具。
在MCL的研究中，团队发现了与衰老相关的表观遗传异常，包括信号转导、细胞黏附和细胞外基质组织等通路的失调，提示衰老可能在淋巴瘤恶性转化的启动中扮演重要角色。WASF1、PRKN、NEDD4L和CREBBP等与细胞增殖和细胞周期正调控相关的转录因子在MCL患者中显著表达，而在健康老年人中未见此现象，为理解淋巴瘤发病的年龄相关机制提供了新视角。
cf-EpiTracing技术的问世，标志着液体活检在淋巴瘤领域的应用从单一的基因突变检测迈向了多维度的表观遗传组学时代。该平台具有自动化程度高、样本需求量少、可同时捕获遗传学和表观遗传学信息等突出优势，为淋巴瘤的早期筛查、精准分型、预后评估和疗效监测提供了一体化的无创解决方案。
北京大学未来技术学院陈旭斌、北京大学-清华生命科学联合中心孟晓萱、北京大学第三医院血液内科张伟龙、中国人民解放军医学院血液病医学部张夏威为共同第一作者；何爱彬、景红梅、窦立萍、郑俊克为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10224-0
共同第一作者
张伟龙
血液内科主治医师、副研究员、硕士生导师
主要研究方向：淋巴瘤的分子分型及精准治疗
共同通讯作者
景红梅
北医三院血液内科主任、主任医师、教授、博士生导师
主要研究方向：淋巴瘤相关基础及临床研究
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