表观遗传调控因子EZH2作为Polycomb抑制复合体2（PRC2）的核心催化组分，通过催化组蛋白H3K27me3修饰介导基因沉默，因其在肿瘤发生中的关键作用已成为癌症治疗的热门靶点。

近日，北京大学第三医院肿瘤中心薛丽香教授团队联合国内外专家在Protein & Cell发表的最新综述“EZH2 in Non-Cancerous Diseases: Expanding Horizons”中，首次系统阐述了EZH2在自身免疫病、纤维化疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病等非肿瘤疾病中的“多面手”角色。该综述不仅系统归纳了EZH2在上述非瘤疾病中的病理作用，更为相关疾病的精准治疗提供了新思路和新范式。

一、EZH2：超越癌症的epigenetic master regulator

EZH2通过介导组蛋白H3K27me3这一关键表观遗传修饰，在基因表达调控和细胞命运决定中发挥中枢作用。本综述系统梳理了EZH2在非肿瘤疾病中的多维调控网络：①免疫稳态调控轴：在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫病中，异常活化的EZH2通过双重机制加剧疾病进展，一方面通过表观遗传重编程促进Th17/Tfh细胞分化，同时抑制Treg细胞功能，打破免疫平衡；另一方面直接激活滑膜成纤维细胞，促进炎性因子（如TNF-α、IL-6）分泌和关节破坏；此外，EZH2还能驱动病理性自身抗体产生。②纤维化调控开关：在肝、肺、肾等器官纤维化进程中，EZH2通过包括沉默抗纤维化基因、促进上皮-间质转化、诱导巨噬细胞向促纤维化的M2型极化，重塑细胞外微环境，促进纤维化疾病发展。③代谢重编程：EZH2在代谢性疾病中呈现组织特异性作用。在脂肪组织中，EZH2缺失促使白色脂肪向棕色脂肪转化，改善胰岛素敏感性；在胰腺中，EZH2具备调控β细胞再生的能力；通过AMPK/EZH2/PPARγ途径可加重糖尿病肾脏纤维化。此外，EZH2与包括阿尔茨海默病、帕金森病在内的神经退行性疾病中的神经元存活和突触可塑性功能相关。

二、治疗潜能：EZH2抑制剂的精准应用

虽然目前EZH2抑制剂尚未获批用于非肿瘤疾病的临床治疗，但团队通过深度解析临床前研究，全面分析了这类药物在多种疾病模型中的治疗潜力。Tazemetostat，首个获得FDA批准用于治疗上皮样肉瘤的EZH2抑制剂，在骨关节炎和纤维化模型中表现出良好的症状缓解作用；高选择性抑制剂GSK126，可有效改善代谢性疾病和神经退行性病变；3-DZNep可通过抑制H3K27me3修饰，在自身免疫性疾病和器官纤维化模型中显示出治疗潜力。这些发现为EZH2抑制剂从肿瘤治疗向更广泛疾病领域的拓展应用提供了坚实的实验依据。

三、未来蓝图：“CDE3”模型引领精准治疗

在未来EZH2抑制剂的瘤外应用中，作者提出了“CDE3”模型（图1）：① Combination therapy（组合策略）：通过联用抗炎药物或抗纤维化药物，实现多通路协同调控。②Delivery optimization（递送优化）：开发靶向纳米颗粒、抗体偶联药物，提升组织靶向性。③ EZH2 direct degradation（降解策略）：利用PROTACs等前沿技术，直接降解EZH2蛋白本身。④ EZH2 activity inhibition（酶活抑制）：优化EZH2酶活抑制剂，实现更有效和持久的EZH2酶活抑制作用，减少潜在的脱靶效应。⑤ Early stage intervention（早期干预）：在不可逆损伤发生前，尽早进行表观遗传干预。该模型为克服现有疗法局限性提供了系统解决方案，尤其适用于需长期管理的慢性疾病。

这项研究首次全景式描绘了EZH2在非肿瘤疾病中的多维调控网络，标志着表观遗传治疗从肿瘤领域向更广泛疾病谱的拓展。

北京大学第三医院薛丽香教授为该论文的通讯作者，北京大学深圳医院王徳利主任、香港理工大学李烨助理教授为该论文的共同通讯作者，北京大学第三医院博士生金仁敬、副研究员张建林、助理研究员王羽晴，北京大学深圳医院博士后陈自禹为该论文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京大学第三医院临床重点项目、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技计划的支持。